Meccanismo d’azione dell’endotossina

Abbiamo visto, nei precedenti appunti, la differenza tra endotossine ed esotossine. Le endotossine sono componenti strutturali della membrana esterna dei batteri Gram negativi che possono provocare infiammazioni localizzate o sistemiche (shock endotossico).

Quando parliamo di endotossine ci riferiamo ai lipopolisaccaridi ed in particolare al lipide A. Vediamo in questi appunti in che modo un’infezione ad opera dei Gram negativi porta alla produzione dei mediatori dell’infiammazione.

Infezione da Gram negativi e citochine

Ipotizziamo un taglio della cute da cui entrano dei batteri. Il danno cellulare a livello del tessuto connettivo innesca la risposta infiammatoria, mediata dai macrofagi e dai mastociti residenti nel tessuto danneggiato. I mastociti vanno incontro a degranulazione e liberano istamina, il primo mediatore chimico che entra in gioco nell’infiammazione. I macrofagi si attivano e cominciano a produrre citochine pro-infiammatorie. Le cellule epiteliali danneggiate liberano le chemochine (IL-8) che sono dei segnali per i neutrofili. In questo modo inizia il processo infiammatorio.

“Per evitare confusione specifico che le chemochine sono un grande gruppo di proteine a basso peso molecolare della famiglia delle citochine. La loro funzione principale consiste nell’attivazione e nel reclutamento dei leucociti polimorfonucleati nei siti di infiammazione.”

Le chemochine hanno la funzione di reclutare nel sito danneggiato i neutrofili, i primi elementi che vengono richiamati dal circolo sanguigno. I neutrofili sono cellule fagocitiche non specifiche (di 1° difesa) ma iniziano a fagocitare batteri che si trovano nella lesione.

I neutrofili sono attivati dalle chemochine e, oltre ad iniziare la loro attività fagocitica, secernono altri mediatori chimici che sono altre chemochine come MIPalfa e MIPbeta.

Queste proteine vanno a richiamare i monociti (specializzati nella fagocitosi) che passano dal torrente circolatorio al sito danneggiato. Qui vengono attivati dalle chemochine dei neutrofili e iniziano a fagocitare e a produrre i propri mediatori chimici, che sono i mediatori dell’infiammazione:

  • Prostaglandine.
  • Citochine pro-infiammatorie come IL-1 e TNF-alfa.
  • Ossido nitrico.

I mediatori prodotti dai macrofagi richiamati dal torrente cirocolatorio hanno la funzione di amplificare il processo infiammatorio e non di reclutare altri componenti cellulari. Le citochine pro-infiammatorie vengono prodotte anche dai macrofagi residenti nel tessuto connettivo danneggiato.

L’infiammazione è un automatismo biologico che funziona con un meccanismo di feedback positivo. Appena si verifica il danno iniziano ad essere prodotti i primi mediatori, che a loro volta richiamano altri leucociti che si attivano e amplificano la risposta.

Funzioni mediatori dell’infiammazione: diapedesi

Una delle funzioni dei mediatori è la vasodilatazione e l’aumento della permeabilità vasale (endotelio diventa più permeabile): deve arrivare più sangue perché così c’è più possibilità che più neutrofili arrivino nel sito danneggiato. Questa migrazione dei neutrofili viene detta diapedesi.

Il lipide A stimola la produzione dei mediatori dell’infiammazione

Il lipide A non è esposto in superficie ma viene liberato con la lisi del batterio che si verifica in seguito allo “scontro” del batterio con i fagociti dell’ospite infettato.

Trasduzione del segnale in seguito alla presenza del lipide A
Meccanismo con cui viene riconosciuta la presenza del lipide A

Il lipide A è riconosciuto dalla proteina legante il lipide A (LBP: lipide A binding protein) che si trova nella matrice extracellulare, questo complesso a sua volta si lega a CD14 (recettore presente sui macrofagi). Trovate tutto nell’immagine sopra.

LBP viene rilasciata e il complesso CD14-lipideA interagisce con TLR-4 (toll-like receptor). Questo è il complesso definitivo che porta alla trasduzione del segnale. A partire da TLR-4 inizia una cascata di segnali che porta all’attivazione del fattore di trascrizione NFkB. NFkB induce l’espressione dei geni infiammatori.

Leggi anche: risposte del processo infiammatorio

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