Infezioni da micobatteri e tubercolosi

micobatteri (Mycobacterium) sono un genere di bacilli Gram-positivi, unico genere della famiglia Mycobacteriaceae.

Micobatteri di interesse medico

Sono causa di diverse patologie nell’ospite umano e vengono classicamente suddivisi in:

  • Micobatteri tubercolari, capaci di provocare la tubercolosi nell’ospite animale. Questo gruppo è costituito dai tre batteri del cosiddetto Mycobacterium tuberculosis complexMycobacterium tuberculosis (responsabile della tubercolosi umana), Mycobacterium africanum (correlato alla stessa patologia del M. tuberculosis, seppure leggermente differente sotto il profilo biochimico ed isolato con maggiore frequenza in Africa) e Mycobacterium bovis (responsabile della tubercolosi bovina, trasmissibile all’uomo per via alimentare).
  • Micobatteri non tubercolari, che causano una serie di patologie diverse dalla tubercolosi nell’ospite umano, ma solo in situazioni di basse difese immunitarie. Per questo sono detti opportunisti.
  • Un altro patogeno appartenente al genere dei Micobatteri è l’agente eziologico della lebbra, detto Mycobacterium leprae. Questo, pur essendo un micobatterio non tubercolare, lo consideriamo a parte perché dà origine ad un’infiammazione cronica correlata alla formazione di un granuloma simile a quello della tubercolosi.



Caratteristiche morfologiche, strutturali e biochimiche dei micobatteri

  • Hanno forma bastoncellare e sono molto sottili;
  • Gram positivi;
  • Presentano la capsula;
  • Asporigeni;
  • Immobili;
  • Aerobi obbligati;
  • Hanno una crescita lenta anche in laboratorio,
  • Alto contenuto in lipidi.

La loro caratteristica più interessante è la presenza di vari strati esterni. Dall’interno verso l’esterno troviamo:

  1. Membrana plasmatica;
  2. Uno strato spesso di peptidoglicano, tipico di tutti i batteri gram positivi.
  3. Arabino-galattani;
  4. Acidi micolici (acidi grassi a lunga catena ramificata);
  5. Glicolipidi.

Strati esterni dei micobatteri



Proprio per questo motivo per visualizzare al microscopio i micobatteri è necessario effettuate una colorazione molto particolazione che è la colorazione di Ziehl-Neelsen, detta anche colorazione per alcol-acido resistenza. Di questa colorazione abbiamo già parlato in questi appunti.

Oltre a questa colorazione si possono usare anche i fluorocromi per visualizzarli al microscopio.

Un’altra caratteristica molto importante dal punto di vista della patogenicità è la presenza del fattore cordale, il dimicolil-trealosio. Questa è una molecola che deriva dagli acidi micolici presenti nello strato esterno e permette ai micobattereri di aggregarsi. Inoltre, è implicato nei processi di inibizione della fagocitosi.

Meccanismo di patogenicità

Per quanto riguarda gli antigeni questi sono sia di natura proteica che di natura polisaccaridica. I micobatteri, soprattutto quelli che provocano tubercoli e lebbra, provocano un’infiammazione cronica all’interno dell’organismo umano perché sono in grado di lisare fagociti e di attivare l’immunità cellulo-mediata (linfociti).

Gli acidi micolici, che sono la componente lipidica, potenziano l’attivazione della risposta immunitaria. L’attività cellulo-mediata è quella che ha un maggior ruolo nell’infezione tubercolare, perché permette l’attivazione immunitaria dei macrofagi che solo così riescono a fagocitare e digerire il patogeno. L’attività umorale con produzione di anticorpi non ha molta importanza né a scopo di difesa dell’organismo né a scopo diagnostico.

La malattia si trasmette per via aerea e il microrganismo si localizza a livello degli alveoli polmonari. Si innesca il processo infiammatorio e vengono richiamati i neutrofili che fagocitano il patogeno ma soccombono. I neutrofili, mediante il rilascio di chemochine, richiamano i macrofagi che arrivano nel sito dell’infezione.

Il problema è che questo è un batterio in grado di mettere in atto dei meccanismi di resistenza alla fagocitosi che riguardano il blocco e l’inibizione della fusione tra fagosoma e  lisosoma. I micobatteri sono infatti dei patogeni intracellulari che impediscono la formazione del fagolisosoma. In generale, quando un microrganismo patogeno o non patogeno viene inglobato dal macrofago, si forma il fagosoma che va incontro a maturazione fino alla fusione con il lisosoma e formazione del fago-lisosoma. Un altro meccanismo che possono mettere in atto è la neutralizzazione dell’ambiente acido del lisosoma, impedendone di fatto la digestione. In sintesi, il patogeno resiste al killing intracellulare.



Caratteristiche della malattia

Il primo sintomo della malattia è la formazione del granuloma tubercolare a livello del parenchima polmonare. Il granuloma è un nodulo grigio-biancastro con cellule di Langhans (macrofagi giganti polinucleati), cellule epitelioidi (sono sempre cellule derivanti dai macrofagi), cellule linfatiche. Quello che accade è che i macrofagi reclutati nel sito di infezione non riescono a digerire il patogeno e si differenziano in questi due tipi cellulari.

Le citochine e gli enzimi idrolitici liberati dai neutrofili e dai macrofagi causano una necrosi caseosa, formata da detriti cellulari ,al centro del tubercolo. Una corona di fibroblasti circonda il granuloma, permettendo la calcificazione.

In conseguenza della calcificazione del granuloma tubercolare (o complesso primario) la tubercolosi può essere diagnosticata con una radiografia. Il complesso primario non è particolarmente pericoloso, ma il problema è il modo in cui si evolve. Il granuloma tubercolare può andare incontro a destini diversi:

  • Guarigione spontanea.
  • Letargo metabolico dei micobatteri nel tubercolo e riattivazione del complesso primario in soggetti immunodepressi. Questo è uno stato che richiede una sorveglianza continua.
  • Letargo metabolico del complesso primario asintomatico.
  • Evoluzione del complesso primario in tubercolosi polmonare: i micobatteri diffondono in tutto il polmone formando ascessi e caverne tubercolari in cui il batterio si replica attivamente (tosse, emottisi, lesioni polmonari, morte).
  • Evoluzione del complesso primario in tubercolosi diffusa: il bacillo tubercolare diffonde attraverso il circolo in altri distretti polmonari ed extrapolmonari (tubercolosi miliare, meningea, renale, ossea, ecc.).



Diagnosi dell’infezione

La diagnosi si fa attraverso ricerca microscopica (alcol acido resistenza) o colturale e si utilizza l’espettorato. Nella ricerca colturale bisogna fare prima una decontaminazione mediante esposizione a basi forti (bisogna fare un arricchimento).

I terreni che si usano contengono acidi grassi, indispensabili per la sintesi degli acidi micolici.

  • Terreni a base di tuorlo d’uovo con verde di malachite. Questo è il terreno di Lowenstein & Jensen.
  • Terreni a composizione chimica definita con acido oleico e antibiotici. Questo è il terreno di Middelbrook.

Le piastre devono essere tenute in incubazione per 2-3 settimane. La tubercolosi può essere diagnosticata anche con metodiche molecolari ricercando specifiche sequenze del DNA di M. tuberculosis.

Reazione di Mantoux: test della tubercolina

Questo viene anche detto test della tubercolina, che è un insieme di proteine micobatteriche purificate. Si esegue l’accertamento della presenza di immunità cellulo-mediata specifica per M. tuberculosis mediante l’inoculazione intradermica di tubercolina. La positività della reazione non sta ad indicare una affezione attiva, ma solo un precedente contatto con M. tuberculosis.

Terapia

  • Antibiotici: streptomicina, rifampicina.
  • Chemioterapici: acido para-aminosalicilico, isoniazide, pirazinamide, etambutolo.

Quando si deve somministrare una terapia contro la tubercolosi si devono seguire delle precauzioni:

  • Test preventivo in vitro: per evitare di far insorgere resistenze.
  • Multiterapia: si somministrano più antibiotici insieme per evitare i micobatteri sopravvivano.

Esiste un vaccino con batterio inattivato.

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