Controllo di qualità delle proteine nel reticolo endoplasmico

Il controllo di qualità è un processo operato dalla cellula per scartare le proteine che non sono correttamente ripiegate. Per le glicoproteine il riconoscimento delle proteine unfolded avviene sulla base della presenza o meno di un particolare residuo di glucosio sulla struttura oligosaccaridica.

Con il processo di N-glicosilazione viene aggiunto un oligosaccaride formato da 14 monosaccaridi. Da questo vengono rimossi i 3 residui di glucosio e un residuo di mannosio. L’eliminazione dei residui di glucosio è una tappa molto importante del controllo di qualità delle proteine.

Controllo di qualità delle glicoproteine e chaperoni molecolari

Le proteine vengono trattenute nel RE finché non hanno acquisito la corretta conformazione. Quando la catena precursore delle proteine N-linked perde, ad opera delle glucosidasi, i due glucosi terminali viene legata alle chaperonine calnexina e calreticulina.

La calnessina e la calreticulina mediano il corretto ripiegamento delle glicoproteine

La calnessina si lega a proteine ripiegate in modo incompleto che contengono un glucosio terminale sugli oligosaccaridi N-linked. Dopo aver svolto la sua funzione la calnessina lascia la proteina, che perde l’altro glucosio grazie all’azione della glicosidasi II.

A questo punto se la proteina non è ripiegata correttamente la glicosil trasferasi aggiunge un nuovo glucosio e la calnessina riprova a ripiegarla correttamente. La glicosil transferasi è un vero e proprio sensore del ripiegamento.

Se il ripiegamento va a buon fine la proteina può uscire dal reticolo endoplasmatico. Il ciclo di deglucosilazione e riglucosilazione continua finché la proteina non raggiunge il corretto ripiegamento.

Le due chaperonine, per legare le proteine, formano un complesso con la proteina ERp57. Questa è un’ossidoreduttasi tiolo-disolfuro capace di formare ponti disolfuro transitori con la glicoproteina da controllare.

Controllo di qualità delle proteine senza catena oligogosaccaridica

BiP è un altro chaperone molecolare coinvolto nel controllo di qualità. Ogni interazione con BiP determina la ritenzione temporanea della proteina nel RE. Se la proteina non assume l’adeguata conformazione si ha una prolungata ritenzione nel RE che si risolve con la degradazione della proteina.

La degradazione coinvolge una retrotraslocazione nel citosol dove agisce un sistema ubiquitina – proteasoma. Se BiP è legata per molto tempo ad una proteina vuol dire che questa non è ripiegata correttamente. Se non è ripiegata correttamente significa che non supera il controllo di qualità, quindi deve andare incontro alla degradazione.

Il controllo di qualità avviene in maniera differente in base alla presenza/assenza dell’oligosaccaride.

Unfolded Protein Response

La presenza di grandi quantità di proteine mal ripiegate nel lumen del RE determina un aumento nell’espressione delle chaperonine residenti. Questo processo prende il nome di Unfolded Protein Response (URP).

BiP lega permanentemente tre proteine transmembrana del RE:

  • PERK;
  • IRE1;
  • ATF6.

L’aumento delle proteine mal ripiegate determina il rilascio di BiP dalle tre proteine transmembrana. PERK e IRE1 dimerizzano mentre ATF6 è trasportata nel Golgi. Questi eventi scatenano una cascata di reazioni che attivano la trascrizione delle chaperonine con contemporanea inibizione generale della sintesi proteica.

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